Évaluation d'HyQviaMC (immunoglobulines humaines normales à 10 % et hyaluronidase): Déficit immunitaire primaire et secondaire / HyQvia™ Assessment (10% Human Normal Immunoglobulins and Hyaluronidase): Primary and Secondary Immunodeficiency

MANDAT: À la demande du fabricant Takeda Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit HyQviaMC, une combinaison d'immunoglobulines normales humaines à 10 % et d'hyaluronidase, qui s'administre par voie sous-cutanée (s.c.). Ce produit est indiqué pour le traitement substitutif du déficit immunitaire humoral primaire (DIP) et du déficit immunitaire humoral secondaire (DIS) chez les adultes. Il s'agit de la première évaluation de cette préparation d'immunoglobulines. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'efficience d'HyQviaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. BESOIN DE SANTÉ: Idéalement, les traitements du DIP et du DIS devraient offrir une protection contre les infections comparable à la normale. Sont également souhaitables des traitements qui préviennent davantage les risques d'infection par rapport aux thérapies prophylactiques actuelles et qui favorisent l'atténuation des contraintes liées aux perfusions répétées d'immunoglobulines intraveineuses (i.v.) ou s.c. L'approvisionnement et la disponibilité des immunoglobulines de remplacement sont précaires. De plus, la demande ne cessant d'augmenter au Québec, il apparaît important de sécuriser plusieurs sources d'immunoglobulines. Actuellement, 8 produits sont inscrits sur la Liste des produits du système du sang du Québec, dont 3 s'administrent par voie s.c. RÉSULTATS: Efficacité: Les études pivot, de prolongation et en contexte réel de soins montrent que le taux annuel d'infections bactériennes aiguës sévères était inférieur à la valeur seuil de 1 chez les patients atteints de DIP ou de DIS traités avec HyQviaMC. Le taux annuel d'infection global variait de 0,88 à 2,99 selon les études. Ces résultats sont comparables à ceux des autres préparations d'immunoglobulines actuellement disponibles au Québec. La qualité des études considérées varie de faible à modérée. La force de la preuve est faible. Innocuité: Des événements indésirables faibles à sévères ont été observés au cours des études pivot et de prolongation, dont des cas de thrombose jugés non liés au traitement. L'absence de conséquences cliniques liées aux anticorps anti-hyaluronidase ainsi que l'usage historique d'HyQviaMC en Europe et aux États-Unis semblent indiquer qu'il ne serait pas nécessaire de surveiller le taux d'anticorps contre l'hyaluronidase chez les patients traités avec HyQviaMC. La qualité méthodologique des études considérées varie de faible à modérée. La force de la preuve est très faible. Qualité de vie: La voie d'administration des immunoglobulines i.v. et s.c. ne semblait pas avoir un effet important sur la qualité de vie liée à la santé. La qualité méthodologique de l'étude considérée est modérée. La force de la preuve est modérée. Perspective des experts: Malgré la faible qualité des études, les experts consultés jugent l'efficacité d'HyQviaMC à prévenir les infections et son profil d'innocuité comparables à ceux des immunoglobulines présentement disponibles. Selon les experts, l'effet d'HyQviaMC sur la qualité de vie des patients est comparable à celui des autres préparations d'immunoglobulines. Perspective des patients: Le traitement de remplacement des immunoglobulines par perfusion i.v. (IgIV) ou par injection s.c. (IgSC) est vécu comme un fardeau par de nombreux patients. Certains patients aimeraient bénéficier d'une thérapie comme HyQviaMC, qui peut être administrée à domicile tout en offrant la même fréquence d'administration que les IgIV. Aspect organisationnel: L'administration d'HyQviaMC requiert que les patients soient adéquatement formés. Les experts soulignent que l'utilisation d'HyQviaMC requiert un niveau d'habileté plus élevé que celui exigé pour l'administration d'une IgSC conventionnelle. Un programme de soutien aux patients est offert par le fabricant. Néanmoins, selon les experts, il serait utile d'élaborer un protocole pour les soins à domicile des centres locaux de services communautaires (CLSC). ANALYSES ÉCONOMIQUES: Analyse d'efficience: Au prix soumis par le fabricant, le traitement par HyQviaMC est une option thérapeutique moins efficiente que les autres immunoglobulines actuellement distribuées au Québec. Analyse d'impact budgétaire: L'ajout d'HyQviaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec pourrait entraîner une augmentation des dépenses estimée à 11 M$ pour les trois prochaines années.

Inmunoglobulina humana subcutánea al 20% para el tratamiento de inmunodeficiencia primaria de anticuerpos / Subcutaneous human immunoglobulin 20% for the treatment of immunodeficiency primary antibody

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Salud del Niño-Breña. a) Cuadro clínico: Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por una función deficiente o ausente en uno o más componentes del sistema inmunitario que predispone a una mayor frecuencia y severidad de infecciones, autoinmunidad, inflamación aberrante y malignidad. Su prevalencia a nivel global se estima en 1 caso por cada 2 000 recién nacidos vivos. En Perú, se reporta 1 caso por cada 516 mil habitantes. La IDP de anticuerpos constituye el grupo más común con alrededor del 50% a 60% de casos. El reemplazo de inmunoglobulina G (IgG) mediante su administración intravenosa (IVIg) o subcutánea (SCIg), permite limitar las complicaciones infecciosas y lesiones pulmonares crónicas. b) Tecnología sanitaria: La inmunoglobulina humana al 20% (Hizentra® 20%) es una solución de IgG humana polivalente para administración subcutánea que suministra un amplio espectro de anticuerpos IgG opsonizantes y neutralizantes, contra una amplia variedad de agentes bacterianos y virales. Su mecanismo de acción podría incluir efectos inmunomoduladores. Se indica para el tratamiento de IDP en adultos y pacientes pediátricos mayores de dos años. Los eventos adversos (EA) más frecuentes (5% o más de sujetos) son reacciones locales (hinchazón, enrojecimiento, calor, dolor, hematoma y picazón en el lugar de la infusión), dolor de cabeza, diarrea, fatiga, dolor de espalda, náuseas, dolor en extremidades, tos, infección del tracto respiratorio superior, erupción cutánea, prurito, vómitos, dolor abdominal superior, migraña, artralgia, dolor, caídas y nasofaringitis. Hizentra® 20% cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde el año 2010 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el año 2011. En Perú, cuenta con un registro sanitario vigente (BE01010). OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de inmunoglobulina humana al 20% de aplicación sub-cutánea para el tratamiento de inmunodeficiencia primaria de anticuerpos en población menor de 18 años de edad. METODOLOGÍA: Se formuló la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes menores de 18 años con IDP de anticuerpos; I: SCIg al 20%; C: IVIg al 5% o 10%; O: infecciones y mortalidad asociada a infecciones, prevención de complicaciones, sobrevida y eventos adversos. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE (Pubmed), EMBASE (OVID), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA), guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para la valoración de la calidad de ECAs, AMSTAR 2 para RS, y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: No se identificaron estudios que comparen la eficacia y seguridad del uso de SCIg al 20%, respecto a IgIV al 5% o 10%. La GPC incluida recomienda el uso de inmunoglobulina para todos los trastornos con producción de anticuerpos significativamente afectada, sin especificar preferencia por algún tipo de formulación (intravenosa o subcutánea) o concentración. CONCLUSIONES: La evidencia sobre la eficacia y seguridad de la SCIg al 20% se basa en ensayos clínicos no controlados y pacientes tratados previamente con una formulación o concentración distinta de inmunoglobulina. No se hallaron estudios que compraran SCIg al 20% con IVIg al 5% o 10%. Las GPC incluida no específica preferencia por algún tipo de formulación (intravenosa o subcutánea) o concentración de inmunoglobulina. La ETS incluida analizó de manera conjunta el uso de inmunoglobulina en diferentes formulaciones y concentraciones concluyendo que su uso es una terapia efectiva y esencial en personas con inmunodeficiencia primaria con predominio en alteración de anticuerpos. La GPC incluida obtuvo un puntaje de 71,2% en la valoración global de calidad, y de 75% en el dominio de rigor en la elaboración.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: inmunodeficiencia primaria / Scientific evaluation report on the available evidence: primary immunodeficiency

INTRODUCCIÓN: Las inmunodeficiencias primarias conforman un grupo de distintas patologías, que comprometen entre otras la inmunidad humoral o celular, resultando en un aumento de la susceptibilidad a infecciones. En la actualidad, se han descrito defectos genéticos individuales que dan como resultado inmunodeficiencias que a febrero del 2017 esta cifra supera las 354 categorías. En el caso de Chile, se ha reportado una prevalencia de 1 por cada 58.000 habitantes en el año 2012. Por otro lado, Poli et al., en el 2017, reporta la admisión hospitalaria de pacientes con inmunodeficiencia primarias entre 2001 y 2010 en Chile, siendo la más frecuente hipogammaglobulinemia con 27%. Un aspecto que en la práctica clínica en Chile se ha considerado es que las Inmunodeficiencias primarias y en referencia a la terapia de reemplazo Ig, es que los pacientes se enfrentan a 3 tipos opciones dentro de las patologías de Inmunodeficiencias Primarias más frecuente: a) IP humorales que son permanentes como la común variable, y que debieran recibir inmunogloubulina de por vida. b) Los que reciben transitoriamente sobre todo en edad pediátrica hasta que mejoren (maduren) defectos de anticuerpos específicos (duración 1-3 años habitualmente). Y c) Los que debieran recibir hasta que el trasplante de médula ósea. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en las garantías explícitas en salud (GES) y en la ley Ricarte Soto (LRS), en la actualidad. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: la terapia de reemplazo con IgG es reconocida como el principal tratamiento en pacientes con Inmunodeficiencia Primarias. Se describen de esta forma la IgG de uso intravenoso (IGIV) y subcutáneo (IGSC). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Las inmunodeficiencias primarias conforman un grupo numeroso patologías, y en la que el tratamiento evaluado es ampliamente aceptado. Según la norma técnica de la Evaluación científica de la evidencia elaborada por el MINSAL, que tiene como objetivo determinar el proceso de la misma, establece que en el caso de intervenciones cuya efectividad sea evidente sin necesidad de determinarla a través de estudios clínicos, se considerará a la vez significativa y con alta certeza en la evidencia, en este caso aplica que el estudio de eficacia para Inmunoglobulina humana Intravenosa (IgIV) e Inmunoglobulina humana Subcutánea (SC) para el tratamiento de Inmunodeficiencia primarias no se determine. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas farmacológicas: A modo de ejemplo para la prevención de infecciones en pacientes con ICV y ALX, algunas guías y lineamientos han recomendado el uso de profilaxis de antibióticos. Además, se ha mencionado el uso de corticoides para complicaciones respiratorias y linfoproliferativas. Cirugía: En algunas complicaciones derivadas de las inmunodeficiencias primarias y relacionadas a sinusitis crónica, la cirugía endoscópica ha sido mencionada como alternativa. Terapia genética: Es una de las dos modalidades con potencial de cura para enfermedades genéticas, la otra es HSC (trasplante de células hematopoyéticas). En la terapia de adición génica, la copia del gen debe introducirse en un número suficiente de células y también debe expresarse adecuadamente para su producto, a fin de corregir la deficiencia. PEG-ADA: es una forma de adenosina desaminasa (ADA) de circulación prolongada, que ha estado usándose durante más de 8 años, como terapia de reemplazo para la enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa debido a la deficiencia de ADA. El tratamiento con PEG-ADA corrige casi completamente las anomalías metabólicas, permitiendo la recuperación de un grado variable de la función inmune. Aunque no es normal, el nivel de la función lograda ha sido en la mayoría de los casos suficiente para proteger contra infecciones oportunistas y potencialmente mortales. HSCT: En errores genéticos congénitos heredados asociado a la inmunidad deterioran la función inmune, lo que deja expuestos a los individuos afectados a un mayor riesgo de infección, inflamación y autoinmunidad. Hasta la fecha, se han identificado más de 300 enfermedades con herencia ligada al cromosoma X, autosómica recesiva y autosómica dominante. Para un número creciente de enfermedades, el reemplazo del sistema inmune del receptor defectuoso por un sistema funcional de un donante sano, mediante un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), puede conducir a una cura permanente. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para Inmunoglobulina, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: inmunodeficiencia primaria / Scientific evaluation report based on available evidence: primary immunodeficiency

INTRODUCCIÓN: Las inmunodeficiencias primarias conforman un grupo de distintas patologías, que comprometen la inmunidad humoral o celular, resultando en un aumento de la susceptibilidad a infecciones. En general, no existe una terapia curativa, no obstante se administra tratamiento antibiótico profiláctico, y el uso de inmunoglobulinas. Dentro de los 7 grandes grupos de inmunodeficiencias, son de particular importancia los pacientes diagnosticados con inmunodeficiencia común variable (ICV) y con agammaglobulinemia autosómica recesiva o ligada al cromosoma X (ALX), por ser las patologías más prevalentes dentro de este grupo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALISADAS: Inmunoglobulina Humana subcutánea. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: No se encontró evidencia sobre la eficacia de la Inmunoglobulina humana (IgG) en pacientes con ICV o ALX, en comparación a placebo u otro tratamiento. Sin embargo, se utilizaron 3 revisiones sistemáticas, las cuales incluyeron evidencia de 6 estudios de cohorte, comparando el uso de IgG subcutánea (IGSC) contra su uso intravenoso (IGIV) en niños y adultos con ICV y ALX. Los resultados de estos estudios muestran que es incierto si la IGSC produzca un cambio en la IgG en suero inferior y en la tasa de infecciones severas, en comparación a la IGIV, en niños y adultos con ICV y ALX. Esto debido a que la certeza en la evidencia es muy baja. Además, no se encontró evidencia que comparara IGIV con IGSC en el uso de antibióticos y la hospitalización, en pacientes con ICV y ALX, mientras que tampoco se encontró evidencia en la tasa de infecciones severas en pacientes con ICV. No se encontraron Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) que evaluaran la eficacia de la IgG (ni su forma de administración) en población con ICV o ALX. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se evaluó esta dimensión, en conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850.. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que la evidencia presentada es de certeza muy baja, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: inmunodeficiencia primaria / Scientific evaluation report on the available evidence: primary immunodeficiency

INTRODUCCIÓN: Las inmunodeficiencias primarias conforman un grupo de distintas patologías, que comprometen la inmunidad humoral o celular, resultando en un aumento de la susceptibilidad a infecciones. En general, no existe una terapia curativa, no obstante se administra tratamiento antibiótico profiláctico, y el uso de inmunoglobulinas. Dentro de los 7 grandes grupos de inmunodeficiencias, son de particular importancia los pacientes diagnosticados con inmunodeficiencia común variable (ICV) y con agammaglobulinemia autosómica recesiva o ligada al cromosoma X (ALX), por ser las patologías más prevalentes dentro de este grupo. Las inmunodeficiencias primarias conforman un grupo de cerca de 250 patologías distintas, que comprometen la inmunidad humoral o celular, resultando en un aumento de la susceptibilidad a infecciones. La gravedad de estas condiciones es bastante diversa, variando entre leves, hasta mortales. El tratamiento no es homogéneo y difiere según el tipo de enfermedad y la afectación específica de la persona. En general, éste comprende educación sobre la enfermedad, mantenimiento de condiciones higiénicas y control de inmunizaciones. Para algunos tipos específicos de condiciones se agregan tratamiento antibiótico profiláctico, y el uso de inmunoglobulinas. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Inmunoglobulina subcutánea: La IGSC cuenta con registro en el ISP e indicación para la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: No se encontró evidencia sobre la eficacia de la Inmunoglobulina humana (IgG) en pacientes con ICV o ALX, en comparación a placebo u otro tratamiento. Sin embargo, se utilizaron 3 revisiones sistemáticas, las cuales incluyeron evidencia de 6 estudios de cohorte, comparando el uso de IgG subcutánea (IGSC) contra su uso intravenoso (IGIV) en niños y adultos con ICV y ALX. Los resultados de estos estudios muestran que es incierto si la IGSC produzca un cambio en la IgG en suero inferior y en la tasa de infecciones severas, en comparación a la IGIV, en niños y adultos con ICV y ALX. Esto debido a que la certeza en la evidencia es muy baja. Además, no se encontró evidencia que comparara IGIV con IGSC en el uso de antibióticos y la hospitalización, en pacientes con ICV y ALX, mientras que tampoco se encontró evidencia en la tasa de infecciones severas en pacientes con ICV. No se encontraron Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) que evaluaran la eficacia de la IgG (ni su forma de administración) en población con ICV o ALX. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: No existe una terapia curativa para ICV (2­4) y ALX (3,5,6). Sin embargo, existen alternativas para controlar la enfermedad y tratar algunos síntomas. Inmunoglobulina: El uso de inmunoglobulina humana (IgG) puede alcanzar un 60% de los diagnosticados con algún tipo de inmunodeficiencia primaria. En particular, éste es el principal tratamiento que se administra en pacientes con ICV y ALX. Alternativas farmacológicas: Para la prevención de infecciones en pacientes con ICV y ALX, algunas guías y lineamientos han recomendado el uso de profilaxis de antibióticos (2­6,9). Además, se ha mencionado el uso de corticoides para complicaciones respiratorias y linfoproliferativas. Cirugía: En algunas complicaciones relacionadas a sinusitis crónica, la cirugía endoscópica ha sido mencionada como alternativa. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para la tecnología evaluada. Se buscó evidencia que analizara el uso de IgG para el tratamiento de ICV y ALX. No obstante, no se encontró evidencia (de revisiones sistemáticas ni Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs)) que respondiera a esta pregunta. De esta forma, se realizó una búsqueda de estudios que compararan la vía de administración de la IgG para pacientes con ICV y ALX. La información presentada en esta sección fue extraída de 3 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2012 a 2016, que compararon el tratamiento de ICV y ALX con IGSC, en comparación a IGIV. Además, se encontró evidencia de inmunodeficiencias primarias distintas a ICV y ALX, las cuales no fueron incluidas en este resumen. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que la evidencia presentada es de certeza muy baja, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.